エビデンスに基づく医療(EBM)探訪

第3回「高血圧はどの程度危険か」

関沢 洋一 上席研究員

高血圧はサイレントキラーという恐いあだ名が付けられ、危険なものとして扱われている。実際のところ高血圧はどの程度危険なのだろうか。降圧剤で血圧を下げれば、その危険をどの程度減らせるのだろうか。これらの疑問について調べてみた。

1. 高血圧の危険性

高血圧の危険性については日本のデータを使った研究が興味深かったので、それを報告する。浅山敬氏らの研究では、6つの地域毎の研究のデータを束ねて、40歳以上90歳未満の3万9705名の日本人について、中央値で10年間の期間をとって、血圧の高低によって、循環器疾患(大まかにいえば脳と心臓の血管関連の疾患を合わせたもの)による死亡リスクがどの程度違うかを検証している[1]。年齢、BMI(体重を身長の二乗で割った数値)、循環器疾患の既往歴、総コレステロール、糖尿病、喫煙、習慣的飲酒などの変数がコントロールされているので、これらの諸条件は同一だと仮定されていることになる。たとえば、年齢が上がると上の血圧は上昇するが、そうすると、疾患の発生原因が加齢によるものか血圧上昇によるものかがわからなくなるが、この分析では、年齢は同じという調整が行われていることになる。

降圧剤を服用していない至適血圧の人々(上の血圧が120未満、下の血圧が80未満)の人々の全循環器疾患による死亡リスクを1とした場合の、より血圧が高い人々のリスク(ハザード比と呼ばれる)が表1に示されている。たとえば、降圧剤を服用しておらずⅡ度高血圧(上の血圧が160〜179、下の血圧が100〜109)の男性は、降圧剤を服用していない至適血圧の男性に比べて、全循環器疾患による死亡リスクが2.29倍ということになる。

表1:全循環器疾患による死亡リスク(ハザード比、男女とも降圧剤を服用していない至適血圧の人々の死亡リスクを1とした場合)
性別 降圧剤服用 至適血圧 正常血圧 正常高値血圧 Ⅰ度高血圧 Ⅱ度高血圧 Ⅲ度高血圧
男性 なし 1.00 1.15 1.65 1.77 2.29 2.84
あり 3.02 1.84 2.41 2.67 3.70 3.48
女性 なし 1.00 1.40 1.33 1.87 1.58 2.04
あり 1.51 2.49 2.13 2.25 2.56 3.78
(注1)至適血圧(上の血圧が120未満、下の血圧が80未満)、正常血圧(上の血圧が120〜129、下の血圧が80〜84)、正常高値血圧(上の血圧が130〜139、下の血圧が85〜89)、Ⅰ度高血圧(上の血圧が140〜159、下の血圧が90〜99)、Ⅱ度高血圧(上の血圧が160〜179、下の血圧が100〜109)、Ⅲ度高血圧(上の血圧が180以上、下の血圧が110以上)。
(注2)年齢、BMI、循環器疾患の既往歴、総コレステロール、糖尿病、喫煙、習慣的飲酒、コーホートが調整されている。
(出典)Asayama et al. [1]の、Table S3、Table S4より作成した。

降圧剤を服用していない場合に、血圧が高いほど循環器疾患による死亡リスクが高くなるというのは、私たち一般人が常日頃から聞かされていることで違和感はない。ところが、降圧剤を服用している人々の数値と比べて見ると狐につままれたような感じになる。降圧剤を服用している男性のハザード比は、至適血圧の人々が3.02、正常血圧の人々が1.84、正常高値血圧の男性は2.41、Ⅰ度高血圧の人々は2.67、Ⅱ度高血圧の人々は3.70、Ⅲ度高血圧の人々は2.84になり、未治療のⅡ度高血圧のハザード比である2.29を下回っているのは正常血圧の男性だけである。この結果だけを見ると、降圧剤の服用によって正常血圧に達しなければ、低すぎても高すぎても、服用した方がリスクが高まるように見えてしまう。さすがにこんなことはなさそうだが、この点は後で触れる。

浅山氏らの研究はとても興味深いが、この研究からは、個々の人々の循環器疾患による死亡リスクが実際にどの程度かという絶対的な水準がわからない。わかるのは相対的な比較だけだ。探してみたところ、死亡リスクではないのだが、日本人を対象としてそれぞれの人々がどの程度循環器疾患の発生リスクを抱えているかをわかるようにした八谷寛氏らの研究があった[2]。この研究では、10年以内に心筋梗塞や脳梗塞を発生する確率がどの程度あるかについて、血圧だけでなく、年齢・性別・降圧剤服用の有無・糖尿病の有無・喫煙習慣・コレステロール値から予測できるようになっている。心筋梗塞(myocardial infarction)と突然心臓死(sudden cardiac death)から成る冠動脈疾患(coronary artery disease)を発症するリスクについて、リスク方程式が提示されている。たとえば、年齢が50歳で、糖尿病でなく、現在喫煙していなくて、non-HDLCが140mg/dlで、HCLCが55mg/dlの場合、表2のとおりになっている。

表2:10年以内の冠動脈疾患の発生確率
性別 降圧剤服用 上の血圧
110 125 135 150 170
男性 なし 0.6% 0.8% 0.9% 1.1% 1.4%
あり 1.7% 1.7% 1.7% 1.8% 1.8%
女性 なし 0.1% 0.2% 0.2% 0.2% 0.3%
あり 0.3% 0.4% 0.4% 0.4% 0.4%
(注1)年齢が50歳で、糖尿病でなく、現在喫煙していなくて、non-HDLCが140mg/dl、HDLCが55mg/dlの場合。
(出典)Yatsuya et al. [2]のFigure 3より作成した。

脳卒中については、八谷氏らの別の研究が取り上げている[3]。こちらは特定の数値を推測しておらず、幅のある数値となっている(表3)。

表3:10年以内の脳卒中の発生確率
性別 降圧剤服用 至適血圧 正常血圧 正常高値血圧 Ⅰ度高血圧 Ⅱ度高血圧 Ⅲ度高血圧
男性 なし 1〜2% 1〜2% 2〜3% 2〜3% 3〜4% 3〜4%
あり 2〜3% 2〜3% 2〜3% 3〜4% 3〜4% 4〜5%
女性 なし 0〜1% 0〜1% 1〜2% 1〜2% 1〜2% 2〜3%
あり 1〜2% 1〜2% 1〜2% 1〜2% 1〜2% 2〜3%
(注1)至適血圧(上の血圧が120未満、下の血圧が80未満)、正常血圧(上の血圧が120〜129、下の血圧が80〜84)、正常高値血圧(上の血圧が130〜139、下の血圧が85〜89)、Ⅰ度高血圧(上の血圧が140〜159、下の血圧が90〜99)、Ⅱ度高血圧(上の血圧が160〜179、下の血圧が100〜109)、Ⅲ度高血圧(上の血圧が180以上、下の血圧が110以上)。
(注2)年齢が50〜54歳、非喫煙、BMI<25、糖尿病なしの場合。
(出典)Yatsuya et al.[3]のTable 2、Table 3より作成した。

これらの研究から高血圧の危険が定量的にわかってくる。表2と表3によると、年齢が50才で上の血圧が170で、それ以外は健康な男性は、降圧剤を服用していないと、10年以内の冠動脈疾患の発生確率は1.4%で、脳卒中の発生確率は3〜4%ということになる。これが危険なのかどうか私にはよくわからない。人によって判断は異なるだろう。

なお、浅山氏らの研究と同様に、降圧剤を服用していない人々では血圧が高くなるほど冠動脈疾患や脳卒中の発生確率が高くなっている。ところが、浅山氏らの研究と同様に、降圧剤を服用した場合にリスクが下がるのかどうかがわかりにくい。冠動脈疾患については、降圧剤によって血圧がどの水準になってもリスクが下がらないように見える(表2)。脳卒中については、数値に幅があるという事情もあるが、男性ではリスクが下がる傾向がありそうだが、女性だとⅢ度高血圧の場合以外は明確でない(表3)。

2. 観察研究vsランダム化比較試験

上記の研究では、降圧剤を服用しても本当に効果があるのかどうかがわかりにくい。これは、実際に効果がないことを示すとは必ずしもいえず、降圧剤を服用している人々と服用していない人々の間で、降圧剤の服用の有無以外に、計測できない何らかの差があることが示唆される。たとえば、降圧剤を服用している人々は、服用していない人々よりも重い病気を元々抱えていて、そのために医療機関の受診機会が多くなっていて降圧剤を服用しやすくなったり、医師が降圧剤の服用をより積極的に推奨したりすることがあるかもしれない[4]。上記の日本の研究も、考察の欄で結果の解釈には慎重になっており、降圧剤を服用したら状況が悪くなるという主張はしていない。

なぜ、上記の日本の研究では降圧剤のリスク軽減効果が明確に示されていないにも関わらず、降圧剤を服用した方がしない場合よりも、循環器疾患のリスクが減ると言えるかというと、多くのランダム化比較試験によって、降圧剤の効果が示されているためだ。上記の研究は、観察研究と呼ばれるもので、降圧剤を服用する人々と服用しない人々が、服用の有無以外は概ね同じになるような工夫がなされていない。年齢・性別などさまざまな変数をコントロールしているので、かなりの条件は統一されているが、それでも限界はある。ランダム化比較試験では、コイントスに似た手続きによって、研究参加者を降圧剤を服用するグループと服用しないグループに分ける。こうすると、2つのグループは似たようなものになり、薬の服用以外が両群の違いを分ける原因とはいいにくくなる。

3. 降圧剤の服用でリスクはどれほど減るか?

血圧が高いと循環器疾患の発生リスクが高いとしても、そのこと自体からは、血圧が高いから循環器疾患の発生リスクが高いという因果関係が示されたことにはならず、相関関係が示されたに過ぎない[5]。因果関係が示されるためには、実際に血圧を下げたときに循環器疾患のリスクが下がることが示される必要がある。そこで、降圧剤を服用すると循環器疾患のリスクがどの程度減るかについて調べてみた。メタ解析と呼ばれる分析を見るのが一番良さそうだ。メタ解析は複数のランダム化比較試験を統合したもので、エビデンスに基づく医療では最も信頼度の高いエビデンスとされている。観察研究はメタ解析やランダム化比較試験に劣後するとされる。

高血圧についての最近のメタ解析として、Ettehadらの研究があり、これによると、降圧剤によって上の血圧を10mmHg下げる場合に、循環器疾患のリスクがどうなるか(相対リスク)を示していて、心筋梗塞(myocardinal infarction)と突然心臓死(sudden cardiac death)から成る冠動脈疾患(coronary heart disease)が0.83、脳卒中が0.73となっている[6]。冠動脈疾患についていえば、1-0.83=0.17なので、17%減ることになる。これを上記の八谷氏らの研究に当てはめると、上の血圧が170でそれ以外にリスク要因がない男性だと、冠動脈疾患の10年以内の発生確率が降圧剤を服用しない場合には1.4%だから、1.4×0.83≒1.16で、降圧剤の服用によって発生確率が1.4%から1.16%へと0.24%減少することになる。Yatsuya et al.[3]の脳卒中は幅のある推計なので、降圧剤を服用しない場合の10年以内の発生確率が仮に3.5%とすると、3.5×0.73≒2.56%なので、降圧剤の服用によって3.5%から2.56%へと0.94%減少することになる。

この数字だけ見るとリスクの減少幅は少なく見えるかもしれないが、上の血圧が上記と同じ170でも、年齢が65〜69歳で、BMIが30以上で、喫煙者で、糖尿病にかかっている男性の場合だと、10年以内の脳卒中の発生確率は20%以上という結果になる[3]。仮に20%とすると、20×0.73=14.6なので、降圧剤の服用によって、脳卒中の発生確率が20%から14.6%へと減少し、減少幅は5.4%と大きくなる。

別のメタ解析によると、発生リスクの減少割合は、ベースラインにおける循環器疾患の発生リスクの大きさに関わらず、大きな違いがないとされるので[7]、それに従えば、元々の発生リスクが大きいほど、降圧剤の効果も大きいことになる。言い換えると、単に血圧の高さだけで降圧剤の投与の是非を考えるのではなく、全体的な循環器疾患の発生リスクを踏まえて、リスクの大きい人を中心に降圧剤を投与した方が効果的だということになる[8]。日本では定期健康診断で多数の指標を計測しているので、かなり正確なリスク方程式を作れれば、こういう総合的アプローチはできそうだ。

4. まだ納得しきれないこと

ここまで調べた範囲では、日本の観察研究からは降圧剤を服用することによって冠動脈疾患や脳卒中のリスクが減るかどうかが明確ではないこと、その一方で、各国で行われたランダム化比較試験やそれらを束ねたメタ解析では降圧剤の効果が認められているので上記の観察研究の結果を鵜呑みにしてはいけないということになる。ただ、私自身はこの点についてまだ納得しきれないでいる。釈然としない点は次のとおりだ。

第1に、上述した観察研究では、降圧剤を服用する群としない群の間の違いをできるだけ少なくするように、年齢・性別だけでなくさまざまな要因をコントロールしていることがある。石川太朗氏も似たような指摘をしているが[9]、これだけ多くの変数をコントロールしていると、降圧剤を服用する群としない群の違いはあまり大きくないのではないかという疑問が生じる。少なくとも観察研究とランダム化比較試験の結果の違いがなぜ生じているのかの探求が必要になる。余談だが、社会科学の研究では観察研究が圧倒的に多いので、観察研究の結果がランダム化比較試験によって簡単に覆されるのであれば、社会科学における研究の多くの結果は慎重に見ないといけないということかもしれない。

第2に、上記の観察研究は、ランダム化比較試験と異なって、実験的な環境ではなく、リアルワールドのデータを用いていることがある[10]。ホーソン効果として知られるように実験がリアルワールドの結果に結びつかないこともあり得る[11]。たとえば、降圧剤の場合には、リアルワールドにおいては医師の指示どおりに降圧剤を服用し続けない場合がランダム化比較試験よりも多い可能性があることが指摘されている[12]。これが本当だとすると、降圧剤の実際の効果はランダム化比較試験の結果よりも悪くなるかもしれない。

第3に、降圧剤の効果について、メタ解析によって全体的には効果があるとしても、血圧さえ高ければどのような人々にも一様に効果があるといっていいのか、あるいは、効果は十分に大きいのかという疑問がある。上記のEttehadらのメタ解析に登場するランダム化比較試験では、国や人種、介入以前の血圧の水準、年齢、糖尿病の有無、既存の循環器疾患の有無などで、被験者がそれぞれの研究で千差万別で、似たような研究の結果を束ねたとは言い難い。唯一共通しているのは、もともとリスクが高そうな人を対象とした研究が多いということだ。

日本人の場合、脳卒中による死亡者数について、かつては脳内出血が脳梗塞よりも多かったが、高度成長期頃に脳内出血による死亡者数が激減したために、今は脳梗塞の方が多くなっている。ただ、これも年齢別では違っていて、年齢がより低くなると脳梗塞よりも脳内出血による死亡者が多い(平成27年人口動態調査による)。また、日本では欧米諸国と異なって脳卒中に比べて心筋梗塞は発生割合が少ないなど、国毎の差が大きい[13]。そうすると、降圧剤の効果について国、年齢、時代による違いがあるのではないか。たとえば、仮に降圧剤が脳内出血の予防には大きな効果があるけれども脳梗塞の予防には効果が小さければ、数十年前の日本人には降圧剤は大きな効果があったけれども今は効果が下がっているかもしれない。降圧剤の服用が脳梗塞と脳出血のそれぞれについてどの程度効果的なのかについては、ほとんどのランダム化比較試験では脳卒中(stroke)とだけ書かれていて脳内出血と脳梗塞に分けていないので、私のような一般人では検証が難しい。

最後の疑問として、もしかしたら降圧剤の効果が昔の研究では過大評価されているかもしれないということがある。高脂血症の薬であるスタチンについての研究によると、2005年頃に欧米における臨床試験に対する監督が厳しくなり、それ以前とそれ以後の臨床試験で結果が異なっている可能性があり、より信頼度が高いと思われる最近の研究では冠動脈疾患の予防に対する明確な効果が見られないのだそうだ[14, 15]。認知行動療法といううつ病の治療法についてのメタ解析では、研究結果の出版年が新しくなるほど効果が減少しているという結果になっていた[16]。不安障害について認知行動療法に薬物療法を追加した場合の効果も、研究結果の出版年が新しくなるほど効果が小さくなる傾向があった[17]。

これらの研究から次の2つの疑問が浮かぶ。第1に、昔の研究では今ほど厳密な監督が行われていないために、研究者の裁量が大きくて、効果があったという結果を出しやすかったのではないか。第2に、公表バイアスの問題があって、昔の研究では今と違って、効果がなかったり小さかったりする研究が公表されなかったために全体として効果が大きく見えるのではないか[18]。ちなみに、近年は臨床研究の実施に当たって事前登録が義務付けられているし、分析手法なども事前に公開していることが多いので、昔の研究よりは信頼度が高いと一般論としてはいえそうだ。

もしかしたら、降圧剤のランダム化比較試験でも、古い研究の方が効果が大きく、新しい研究では効果が下がっているのではないか。私の手には余る仮説だが、この仮説をどこかの研究者が検証できないかと期待している。

参考文献
  1. Asayama, K., et al., Cardiovascular risk with and without antihypertensive drug treatment in the Japanese general population participant-level meta-analysis. Hypertension, 2014. 63(6): p. 1189-1197.
  2. Yatsuya, H., et al., Development of a risk equation for the Incidence of coronary artery disease and ischemic stroke for middle-aged Japanese: Japan public health center-based prospective study. Circulation Journal, 2016. 80(6): p. 1386-1395.
  3. Yatsuya, H., et al., Development of a point-based prediction model for the incidence of total stroke: Japan public health center study. Stroke, 2013. 44(5): p. 1295-1302.
  4. Ibsen, H., Antihypertensive treatment and risk of cardiovascular complications: is the cure worse than the disease? Journal of hypertension, 2009. 27(2): p. 221-223.
  5. Bauer, H.H., How medical practice has gone wrong: causes of the lack-of-reproducibility crisis in medical research. Journal of Controversies in Biomedical Research, 2015. 1(1): p. 28-39.
  6. Ettehad, D., et al., Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. The Lancet, 2016. 387(10022): p. 957-967.
  7. Collaboration, B.P.L.T.T., Blood pressure-lowering treatment based on cardiovascular risk: a meta-analysis of individual patient data. The Lancet, 2014. 384(9943): p. 591-598.
  8. Marchant, I., et al., The global risk approach should be better applied in French hypertensive patients: a comparison between simulation and observation studies. PloS one, 2011. 6(3): p. e17508.
  9. 石川太朗『血圧の薬をやめたい人へ 降圧剤の真実』幻冬舎, 2016.
  10. de Simone, G., R. Izzo, and P. Verdecchia, Are observational studies more informative than randomized controlled trials in hypertension? Pro side of the argument. Hypertension, 2013. 62(3): p. 463-469.
  11. Peters, J., J. Langbein, and G. Roberts, Policy evaluation, randomized controlled trials, and external validity: a systematic review. Economics Letters, 2016. 147: p. 51-54.
  12. van Onzenoort, H.A., et al., Participation in a clinical trial enhances adherence and persistence to treatment: a retrospective cohort study. Hypertension, 2011. 58(4): p. 573-578.
  13. Kim, A.S. and S.C. Johnston, Global variation in the relative burden of stroke and ischemic heart disease. Circulation, 2011. 124(3): p. 314-323.
  14. de Lorgeril, M. and M. Rabaeus, Beyond confusion and controversy, can we evaluate the real efficacy and safety of cholesterol-lowering with statins? Journal of Controversies in Biomedical Research, 2016. 1(1): p. 67-92.
  15. Okuyama, H., et al., Statins stimulate atherosclerosis and heart failure: pharmacological mechanisms. Expert Review of Clinical Pharmacology, 2015. 8(2): p. 189-199.
  16. Johnsen, T.J. and O. Friborg, The effects of cognitive behavioral therapy as an anti-depressive treatment is falling: A meta-analysis. Psychological Bulletin, 2015. 141(4): p. 747-768.
  17. Hofmann, S.G., et al., Is it beneficial to add pharmacotherapy to cognitive-behavioral therapy when treating anxiety disorders? A meta-analytic review. International journal of cognitive therapy, 2009. 2(2): p. 160.
  18. Kicinski, M., D.A. Springate, and E. Kontopantelis, Publication bias in meta-analyses from the Cochrane Database of Systematic Reviews. Statistics in Medicine, 2015. 34(20): p. 2781-2793.

2016年12月20日掲載

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